Sistema imunológico especial protege nossa massa cinzenta, chamados de Guardiões do Cérebro

Nosso cérebro é o soberano do corpo e recebe proteção de acordo com seu alto status. Suas células têm vida longa e se abrigam dentro de uma temível fortificação chamada barreira hematoencefálica. Por muito tempo, os cientistas pensaram que o cérebro estava completamente isolado do caos do resto do corpo, especialmente seu sistema de defesa ansioso, uma massa de células imunes que combatem infecções e cujas ações poderiam ameaçar um governante pego no fogo cruzado.

Na última década, no entanto, os cientistas descobriram que o trabalho de proteger o cérebro não é tão simples quanto eles pensavam. Eles aprenderam que suas fortificações têm portais e brechas, e que suas fronteiras estão repletas de células imunes ativas.

Um grande corpo de evidências agora mostra que o cérebro e o sistema imunológico estão intimamente interligados. Os cientistas já sabiam que o cérebro tinha suas próprias células imunes residentes, chamadas micróglia descobertas recentes estão pintando imagens mais detalhadas de suas funções e revelando as características de outros guerreiros imunológicos alojados nas regiões ao redor do cérebro. Algumas dessas células vêm de outras partes do corpo; outros são produzidos localmente, na medula óssea do crânio. Ao estudar essas células imunológicas e mapear como elas interagem com o cérebro, os pesquisadores estão descobrindo que elas desempenham um papel importante em cérebros saudáveis ​​e doentes ou danificados. O interesse no campo explodiu: havia menos de 2.000 artigos por ano sobre o assunto em 2010, aumentando para mais de 10.000 por ano em 2021,

Os cientistas não consideram mais o cérebro como uma zona especial e isolada. “Toda essa ideia de privilégio imunológico está bastante desatualizada agora”, diz Kiavash Movahedi, neuro imunologista da Universidade Livre de Bruxelas (VUB). Embora o cérebro ainda seja visto como imunologicamente único, suas barreiras impedem que as células imunológicas entrem e saiam à vontade. Está claro que o cérebro e o sistema imunológico interagem constantemente, acrescenta ele (veja ‘As defesas imunológicas do cérebro’).

A pressa em entender como o cérebro e o sistema imunológico se unem gerou uma série de perguntas, diz Tony Wyss-Coray, neuro imunologista da Universidade de Stanford, na Califórnia. “Qual a importância disso na função ou doença cerebral normal? Essa é uma pergunta muito difícil de responder.”

Espaço privilegiado

Será realmente verdade que o cérebro está completamente cortado da proteção imunológica? “Era completamente axiomático que o cérebro não pode tolerar nenhuma atividade imunológica, todos pensavam que, se você tivesse alguma ativação imunológica, isso era um sinal de patologia”.

“Mas não fazia sentido que um tecido tão indispensável, como o cérebro, não pudesse usufruir do benefício de ser assistido pelo sistema imunológico.”

A ideia de que o cérebro estava fora dos limites do sistema imunológico se enraizou décadas antes. Na década de 1920, um cientista japonês relatou que quando células tumorais eram implantadas no corpo de um rato, a resposta imune as destruía, mas quando colocadas no cérebro, elas sobreviviam indicando uma resposta imune fraca ou ausente. Achados semelhantes se seguiram na década de 1940.

A maioria dos cientistas também pensava que o cérebro não tinha um sistema para transportar moléculas imunes para dentro e para fora. O sistema de drenagem linfática que existe em outras partes do corpo embora tal sistema tenha sido descrito pela primeira vez no cérebro há mais de dois séculos. A visão predominante, então, era que o cérebro e o sistema imunológico viviam em grande parte vidas separadas. Acreditava-se que os dois colidissem apenas em circunstâncias hostis: quando as células imunes se descontrolavam, atacando as próprias células do corpo em doenças como a esclerose múltipla.

No final da década de 1990, Schwartz e sua equipe relataram que, após uma lesão aguda no sistema nervoso central, dois tipos de células imunes, macrófagos e células T, protegiam os neurônios de danos e apoiavam sua recuperação, muitos cientistas estavam céticos. “Todo mundo me disse, você está absolutamente errado”, lembra Schwartz.

Desde esses primeiros experimentos, a equipe de Schwartz e outros acumularam um grande corpo de evidências mostrando que as células imunes, de fato, têm um papel significativo no cérebro, mesmo na ausência de doenças autoimunes. Pesquisadores mostraram, por exemplo, que em camundongos projetados para não ter um sistema imunológico, doenças neurodegenerativas, como doença do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica) e doença de Alzheimer, pareciam progredir mais rapidamente, enquanto a restauração do sistema imunológico retardava sua progressão. Os cientistas também revelaram um papel potencial para a micróglia na doença de Alzheimer.

Recentemente cientistas mostraram que as células imunes nas bordas do cérebro são ativas em doenças neurodegenerativas. Depois de examinar o líquido cefalorraquidiano de pessoas com Alzheimer, foram encontradas evidências de um aumento no número de células T nas bordas cheias de líquido do cérebro. A expansão dessas populações de células imunes sugere que elas podem ter um papel na doença.

Mas se as células imunes prejudicam ou ajudam o cérebro é uma questão em aberto. Novos estudos sobre a doença de Alzheimer e outros distúrbios neurodegenerativos, sugerem que o sistema imunológico pode estar danificando os neurônios ao liberar moléculas que aumentam a inflamação e desencadeiam a morte celular. Outros sugeriram que as células TReject All Changes e outras células imunes poderiam ser protetoras.

Fronteiras ocupadas

Ficou explicado que as margens do cérebro são imunologicamente diversas: quase qualquer tipo de célula imune no corpo também pode ser encontrada na área ao redor do cérebro. As meninges  as membranas cheias de líquido que envolvem o cérebro são um “país das maravilhas imunológicas”.

Ao explorar como a medula óssea mobiliza essas células, Kipnis e seus colegas demonstraram  que, em resposta a uma lesão no sistema nervoso central ou na presença de um patógeno, os sinais transportados no líquido cefalorraquidiano eram entregues à medula óssea do crânio , levando-o a produzir e liberar essas células.

Ainda não se sabe qual o papel dessas células imunes produzidas localmente, elas podem ter um papel mais suave do que as células imunes de outras partes do corpo, regulando a resposta imune em vez de serem preparadas para lutar. Kipnis diz que essa distinção, se verdadeira, tem implicações para o tratamento. Em doenças como a esclerose múltipla, diz ele, os sintomas talvez possam ser melhorados impedindo a entrada de células imunes de outras partes do corpo. Em contraste, com um tumor cerebral, ele acrescenta.

Na saúde e na doença

À medida que as evidências se acumulam para o envolvimento de células imunológicas durante lesões e doenças cerebrais, os pesquisadores têm explorado sua função em cérebros saudáveis. “Acho que a parte mais emocionante da neuro imunologia é que ela é relevante para tantos distúrbios e condições diferentes e para a fisiologia normal”, diz Beth Stevens, neurocientista do Hospital Infantil de Boston, em Massachusetts.

Foi descoberto que a micróglia é importante para o desenvolvimento do cérebro. Essas células estão envolvidas na poda de conexões neuronais, e estudos sugerem que problemas no processo de poda podem contribuir para condições de neurodesenvolvimento.

As células imunes fronteiriças também se mostraram essenciais em cérebros saudáveis. Sua micróglia luta para podar conexões neuronais durante o desenvolvimento, levando a um número excessivo de sinapses e comportamento anormal.

Um grande mistério é como exatamente as células imunes particularmente aquelas ao redor das fronteiras falam com o cérebro. Embora haja alguma evidência de que eles possam ocasionalmente cruzar o órgão, a maioria dos estudos até agora sugere que essas células se comunicam enviando mensageiros moleculares conhecidos como citocinas. Estes, por sua vez, influenciam o comportamento.

Pesquisadores vêm estudando como as citocinas afetam o comportamento há décadas, descobrindo, por exemplo, que as citocinas enviadas pelas células imunes durante a infecção podem iniciar ‘comportamentos doentios’, como aumento do sono. Eles também mostraram em modelos animais que alterações nas citocinas induzidas pela depleção delas em todo o corpo ou pela eliminação de receptores específicos de citocinas nos neurônios, podem levar a alterações na memória, aprendizado e comportamentos sociais. Como as citocinas viajam para o cérebro e exercem seus efeitos continua sendo uma área de estudo ativo.

As citocinas também podem ser uma ligação entre o sistema imunológico e as condições do neurodesenvolvimento, como o autismo . Foram observadas alterações cerebrais e comportamentos semelhantes ao autismo em estudos realizados com camundongos.

Uma rua de mão dupla

A comunicação entre o sistema imunológico e o cérebro também parece ir em outra direção: o cérebro pode direcionar o sistema imunológico.

Alguns desses insights têm décadas. Na década de 1970, cientistas condicionaram ratos a se tornarem imunossuprimidos quando provassem sacarina, um adoçante artificial, combinando-o com um medicamento imunossupressor por vários dias.

Em um trabalho mais recente, realizado no Instituto de Tecnologia de Israel em Haifa, uma equipe explorou a ligação entre emoção, imunidade e câncer em camundongos. Foi relatado em 2018 que a ativação de neurônios na área tegmental ventral, uma região do cérebro envolvida em emoções positivas e motivação, impulsionou a resposta imune e, por sua vez, retardou o crescimento do tumor.

Em 2021, foi identificado em estudo complementar que  neurônios no córtex insular, parte do cérebro envolvida no processamento de emoções e sensações corporais, entre outras coisas, que estavam ativos durante a inflamação no cólon, uma condição também conhecida como colite.

Ao ativar esses neurônios artificialmente, os pesquisadores conseguiram reativar a resposta imune intestinal. Assim como os cães que aprenderam a associar o som de um sino com comida, fazendo com que os animais salivassem sempre que ouvissem o barulho, os neurônios desses roedores capturaram uma “memória” da resposta imunológica que poderia ser reiniciada. “Isso mostrou que há uma interação muito intensa entre neurônios e células imunes”.

Há suspeita que os organismos desenvolveram tais “memórias” imunológicas porque são vantajosas, preparando o sistema imunológico em situações em que o corpo pode encontrar patógenos.  Esse caminho pode ajudar a explicar como os estados psicológicos podem influenciar a resposta imune, fornecendo um mecanismo potencial para muitos distúrbios psicossomáticos

Um dos maiores desafios agora é separar quais populações de células estão envolvidas nessas inúmeras funções. Para lidar com isso, alguns pesquisadores vêm investigando como essas células diferem no nível molecular, sequenciando genes em células únicas. Isso revelou um subconjunto de micróglia associado a doenças neurodegenerativas, por exemplo. Compreender como essas micróglias funcionam de maneira diferente de suas contrapartes saudáveis ​​​​será útil no desenvolvimento de tratamentos. Eles também podem ser usados ​​como marcadores para rastrear a progressão de uma doença ou a eficácia de terapias.

Os pesquisadores já começaram a usar esses insights sobre o ecossistema imunológico dentro e ao redor do cérebro. A equipe de Schwartz, por exemplo, está rejuvenescendo o sistema imunológico na esperança de combater a doença de Alzheimer. Este trabalho abriu novos caminhos para a terapêutica, particularmente para condições neurodegenerativas, diz Schwartz. “É um momento emocionante na história da pesquisa do cérebro.”

Fonte: Nature